1 2 3 4 5 6 7 8
далее й анализ определяются на основании изучения концентрации препарата в плазме. Все антибактериальные препараты в отношении фармакокинетических/динамических параметров условно разделены на 2 группы: препараты с киллингом микробов зависящим (аминогликозиды, фторхинолоны, макролиды) или не зависящим (р-лактамы) от концентрации препарата в плазме. Обычно макролиды относят к первой группе препаратов. Однако для эритромицина и кларитромицина важнейшим фармакодинамическим показателем, предсказывающим большую клиническую эффективность, является показатель отношения периода превышения минимальной подавляющей концентрации антибиотика в плазме (Т>МПК) ко всему периоду между введениями препарата. Необходимо отметить, что с формальной точки зрения этот показатель относит эти препараты к группе антибиотиков, эффективность киллинга которых не зависит от концентрации, что является противоречием для сказанного ранее. В отличие от них клиническая эффективность азитромицина больше соответствует отношению площади подфармакокинетической кривой и минимальной подавляющей концентрации (AUC/МПК) [7,9]. Это соответствует отнесению азитромицина к группе лекарств с концентрационно-зависимым киллингом. Поэтому при применении экспериментальных моделей с целью прогнозирования амбулаторной эффективности макролидов в лечении инфекций дыхательных путей возникают серьезные теоретические проблемы. Оба показателя Т>МПК и AUC/МПК получают в процессе экспериментальной работы in vitro или на моделях у животных с использованием концентрации препарата в «плазме». Однако, как было показано ранее, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкрсти, омывающей альвеолы, и в альвеолярных макрофагах существенно выше, чем в плазме. При применении моделей, учитывающих только фармакокинетику в плазме, без учета тканевой концентрации, можно существенно снизить прогнозируемую клиническую эффективность макролидов. Однако до настоящего времени фармакодинамические модели, в которых применяются показатели тканевых концентраций в легких, не разработаны, что и представляет теоретическую проблему прогнозирования амбулаторной эффективности на существующих моделях [10]. Противоречия проблемы резистентности к макролидам Распространенность резистентности. Эпидемиологические исследования, проведенные в США, выявили тенденцию к росту резистентности возбудителей инфекций дыхательных путей к макролидам в 2001-2002 годах, наиболее высокая резистентность была у S. pneumoniae (до 30%). Глобальный мониторинг резистентности (программа SENTRY) с 1997 года указывает на регионарную вариабельность резистентности пневмококков (10,4-38,6%) и низкую резистентность Н. influenzae и М. catarrhalis (-1%) к макролидам [11]. Резистентность к макролидам реализуется двумя основными механизмами. Примерно 25% резистентности к макролидам определяется метилированием областей связывания антибиотика в бактериальных рибосомах в результате экспрессии генов эритромицин-резистентной метилазы (егт) [11,12,13]. Этот механизм резистентности обы далее ...