1 2 3 4 5 6
Противоопухолевая активность лекарств из группы антиметаболитов неразрывно связана с синтезом ДНК, поэтому они наиболее активны в быстрорастущих клетках. Характерной особенностью аналогов пиримидина является необходимость пройти «летальный синтез» под действием ферментов, чтобы превратиться в биологически активные нуклеотиды, ингибиторы ферментов. К препаратам этой группы относится 5-фторурацил (5-ФУ) и другие фторпроизводные. Эффективность 5-фторурацила была впервые показана в начале 60-х годов прошлого века, и с тех пор этот препарат остается одним из основных в лечении многих солидных опухолей, в особенности опухолей желудочно-кишечного тракта. 5-фторурацил показал свою большую активность при распространенном колоректального раке, как в монотерапии, так и в комбинациях с другими цитостатиками, а также в адъювантном лечении.
За прошедшее время предлагалось и было опробовано множество режимов введения препарата (болюсный, суточные инфузии, длительные непрерывные инфузии, хрономодулированные режимы и т.д.), а также было обосновано применение биомодуляторов, увеличивавших эффективность 5-фторурацила (метотрексат, интерфероны, левамизол, лейковорин). На сегодняшний день наилучшие результаты получены при длительном внутривенном введении высоких доз 5-фторурацила. Основными побочными эффектами лечения являются мукозиты, диарея, миелодепрессия и при инфузионном введении - ладонно-подошвенный синдром, который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей, десквамацией и резким болевым синдромом; описано также кардио- и нейротоксическое действие фторпиримидинов. Использование суточных инфузии 5-ФУ требует постоянного центрального венозного доступа и сопряжено с высоким риском развития осложнений, связанных с установкой центрального катетера. Данный режим нарушает привычный ритм жизни самого пациента, так как подразумевает пребывание пациента в стационаре, что, в свою очередь, требует больших затрат со стороны медицинского персонала. Использование 5-ФУ в болюсном режиме имеет одно преимущество - возможность применения в амбулаторных условиях. Однако его низкая эффективность и непредсказуемая, плохо контролируемая токсичность, особенно при ДПД-синдроме (неожиданно
тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы - фермента, отвечающего за катаболизм 5-ФУ), ограничивает его широкое применение в амбулаторной практике. Очевидное неудобство применения таких режимов и трудности амбулаторного лечения побуждают исследователей к поиску более эффективных, безопасных и удобных в применении форм фторпиримидинов.
Кселода (капецитабин) является хорошим примером создания высокоэффективного и безопасного перорального фторпиримидина. Кселода - нетоксичный метаболит, который превращается под действием тимидин фосфорилазы (ТФ) в 5-фторурацил непосредственно в опухоли (селективная активация). далее