1 2 3
Трастузумаб (Герцептин®, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария; Genentech Inc., США) представляет собой гуманизированные (гиперхимерные) моноклональные антитела против белковых трансмембранных рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа HER-2/neu или с-егЬВ2 [МсКеаде, 2002].
У человека HER-2/neu выявляется в нормальных тканях, однако его гиперэкспрессия или амплификация гена характерна только для опухолевых клеток и обнаруживается у 25-30% больных раком молочной железы [Slamon, 1989], ассоциируется с более агрессивным течением заболевания [Slamon, 1987], рецептороотрицательным фенотипом опухолевых клеток и может служить предсказывающим фактором резистентности к антиэстрогенам [De Laurentiis, 2002], а также химиотерапии с использованием режима СМР(циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил). Эффективность антрациклин-содержащих режимов, по данным ряда авторов, существенно не зависит от уровня экспрессии HER-2/neu [Ravdin, 1998; Thor, 1998].
Высокая частота гиперэкспрессии HER-2/neu на поверхности клеток рака молочной железы и большое прогностическое значение делают этот рецептор важной мишенью противоопухолевой терапии.
Потенциальные механизмы действия трастузумаба весьма разнообразны: препарат влияет на экспрессию рецептора, передачу сигнала, ангиогенез, иммунный ответ.
В ходе доклинических исследований было показано, что трастузумаб обладает высоким аффинитетом к рецептору HER-2/neu и, связываясь с ним, предотвращает пролиферацию в культуре клеток рака молочной железы SK-BR-3, гиперэкспрессирующих протеин HER-2/neu рецептора, уменьшая фракцию клеток, находящихся в S-фазе клеточного цикла, и увеличивая процент клеток в фазах Go/Gi [Carter, 1992; Pegram, 1999]. также необходимо отметить , не было отмечено влияния препарата на
пролиферацию клеток здорового легочного эпителия линии WI-38, в которых гиперэкспрессия HER-2/neu не обнаруживалась.
Важным аспектом доклинического этапа изучения антител к HER-2 стала их способность влиять на противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов. Синергичное и аддитивное взаимодействие трастузумаба и различных противоопухолевых препаратов, выявленное в экспериментах in vitro на HER-2/neu положительных клетках рака молочной железы линии SK-BR-3 (табл. 1), стало основанием для клинического изучения подобных комбинаций.
Уровень экспрессии HER-2/neu на поверхности опухолевых клеток имеет определяющее значение при решении вопроса о назначении трастузумаба, поскольку эффективность препарата находится в прямой зависимости от этого показателя и максимальна у больных с гиперэкспрессией (3+). При отсутствии экспрессии HER-2/neu применение трастузумаба нецелесообразно. Для определения уровня экспрессии пригоден как свежий опухолевый материал, так и парафиновые блоки. Стандартным является иммуногистохимический метод. Однако при умеренной экспрессии (2+) желательна постановка молекулярно-генетического FISH-теста, позволяющего выявить амплификацию генов. По данным Mass с соавт., частота объекти далее