1 2 3 4 5 6 7 8
Оксалиплатин (Элоксатин, фармацевтическая компания «Sanofi-Aventis») - производное платины 3-го поколения, имеющее в своей структуре 1,2 диамминоциклогексан. Это важное изменение исходной молекулы значительно усиливает степень связывания с ДНК и предопределяет спектр противоопухолевой активности, отличный от других платиновых производных. Образование перекрестных сшивок ДНК, блокирующих репликацию молекулы, активизирует апоптоз. Эффект не является фазовоспецифичным и протекает быстрее, чем при применении цисплатина и карбоплатина. Экспериментальные исследования продемонстрировали цитостатический эффект на нескольких клеточных линиях опухолей человека.
Препарат не обладал перекрестной резистентностью с фторпроизводными, доксорубицином, иринотеканом, паклитакселом и платиновыми производными
1-2 поколения. Уже в предклинических исследованиях противоопухолевая активность оксалиплатина отличалась от цисплатина и карбоплатина, и что особенно интересно - препарат оказался эффективен при колоректальном раке. Отсутствие перекрестной резистентности и значимого негативного фармакокинетического взаимодействия с основными для современной химиотерапии препаратами вывели оксалиплатин в ряд наиболее перспективных агентов для комбинированной химиотерапии многих злокачественных новообразований.
В результате клинических исследований I-II фазы определены оптимальные дозо-временные режимы применения оксалиплатина и профиль токсичности. В клиническую практику были предложены внутривенные
2-часовые инфузии препарата в растворе 5% глюкозы в дозах 75-130 мг/м2 с интервалом в 2-3 недели. Препарат в минимальной степени проявляет нефротоксичность, не обладает ототоксичностью, кардиотоксичностью, не вызывает алопеции. Гематологическая токсичность 3-4 степени и гастроинтестинальная токсичность в виде тошноты, рвоты, диареи отмечались относительно редко.
У значительной части пациентов (77%) зарегистрирована дозозависимая, кумулятивная и обратимая нейротоксичность по типу сенсорной полинейропатии, у 18-34% ранее нелеченных пациентов зарегистрирована 3-4 степени токсичности. Поскольку оксалиплатин чаще всего используется в сочетании с фторпроизводными пиримидина (например, режим FOLFOX), при проведении комбинированной химиотерапии вероятность развития нейтропении 3-4 степени при увеличении кумулятивной дозы возрастает до 40-50%. Вероятность развития клинически значимой нейропатии достоверно возрастает при кумулятивной дозе препарата выше 700 мг/м2 [1]
Оксалиплатин при колоректальном раке
На основании результатов двух рандомизированных исследований III фазы, изучавших эффективность оксалиплатина в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином в сравнении с 5-фторурацилом и лейковорином при распространенном колоректальном раке, препарат был одобрен для клинического применения в Европе уже в 1999 г. [2,3]. Оба исследования продемонстрировали статистически достоверное увеличение непосредственной эффективности и времени до прогрессирования в сравнении с комбинаци далее