1 2 3 4 5 6 7 8 9
далее ием CYP2C9 образуются 2 метаболита, сохраняющие свою гиполипидемическую активность. Ингибирующая активность 5-гидроксифлувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе составляет 85% от активности флувастатина, а 6-гидроксифлувастатин- 45%. Третий метаболит флувастатина М-дезопропилфлувастатин малоактивен. Правастатин «поглощается» гепатоцитами с участием ОАТР-С. Правастатин не подвергается биотрансформации и в неизмененном виде активно секретируется в желчь через использование транспортера MRP-2. Розувастатин также «поглощается» гепатоцитами с участием ОАТР-С. В гепатоцитах 10% препарата метаболизируется под действием CYP2C9, и, в меньшей степени CYP2C19 и карбоксиэстераз с образованием малоактивных метаболитов. 90% розувастатина выделяется в желчь. Питавастатин, проходящий III фазу клинических испытаний и пока не зарегистрированный в России, переносится в гепатоциты посредством ОАТР-С. В гепатоцитах питавастатин в незначительной степени мета-болизируется под действием CYP3A4, CYP2C9 и карбоксиэстераз с образованием неактивных метаболитов. Наглядно различия в фармакокинетике статинов представлены в таблице 4. Побочное действие. Среди наиболее важных побочных эффектов статинов следует упомянуть повышение печеночных ферментов, реже гепатит, миопатию и миозит, крайне редко рабдомиолиз. Токсическое влияние на мышцы, вероятно, связано с усилением катаболизма белка и оценивается по уровню КФК. Статины могут вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Появление сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отек и анафилаксию) отмечается нечасто. В целом тяжелые нежелательные лекарственные реакции при приеме статинов наблюдаются нечасто (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс. человек в год). Однако широкое применение статинов, наблюдающееся в последние годы, означает, что небольшому проценту может соответствовать большое реальное число больных. Поэтому при выборе внутри группы предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA, за 2003-2004 гг. наименьшее число случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее - при применении симвастатина и розувастатина. Взаимодействие. Как уже указывалось выше, существенный вклад в развитие нежелательных эффектов может вносить взаимодействие с другими лекарствами на уровне различных фармакокинетических процессов и, как следствие, повышение концентрации статина в крови. Ингибиторы CYP3A4 кетоконазол, флуконазол, кларитромицин, азитромицин, циметидин, ингибиторы ВИЧ-протеиназы повышают риск побочного действия ловастатина, симвастатина, аторвастатина, церивастатина при совместном применении. Ингибиторы гликопротеина-Р верапамил, дипиридамол, итраконазол, кларитромицин, пропафенон, сертралин, спиронолактон, флуоксетин, хлорпромазин, хинидин, циклоспорин, эритромицин способны повышать токсичность ловастатина и аторвастатина. Особенно опас далее ...