1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
далее но комбинация его эффектов на уровне всех трех тканей, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебо-контролируемых исследований показано, что инсу-линозависимое поглощение глюкозы повышается на 20-30% под влиянием метформина [5,6]. Метформин осуществляет антигипергликемическое действие, в основном снижая продукцию глюкозы печенью, которая в 2-3 раза повышена у больных СД 2 типа. В одном из недавних исследований показано, что у больных СД 2 типа гипергликемия натощак отчасти обусловлена троекратным повышением скорости глюконеогенеза. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия препарата связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что приводит к снижению на 25-30% уровня гликемии натощак [17]. Хорошо известно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа является достижение нормогликемии натощак. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных СД 2 типа крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих лекарств в течение дня [11,15]. Несколько механизмов ответственны за эти эффекты, и основное действие метформина осуществляется на уровне митохондрий гепатоцитов. Подавляя клеточное дыхание, метформин ингибирует глюконеогенез и вызывает экспрессию транспортеров глюкозы с последующим улучшением утилизации глюкозы [5,6,23]. В изолированных гепатоцитах крыс метформин снижает внутриклеточную концентрацию АТФ, подавляет активность пируват карбоксилаз-фосфоенолпируват карбоксикиназы и стимулирует конверсию пирувата в аланин [17]. Кроме того, на уровне гепатоцитов метформин селективно стимулирует субстрат инсулинового рецептора IRS-2, что вызывает активацию инсулинового рецептора и увеличение поглощения глюкозы посредством повышения транслокации белка-переносчика глюкозы GLUT-1 [5,6,12]. Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов - пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [13,14]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени [12,15]. Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18-50% [5,6]. Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина реализуется посредством ряда клеточных механизмов. В мышечной и жировой ткани метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности [17,21]. Кроме того, происходит активиров далее ...