1 2 3 4 5
далее анных блокадой Са2* - каналов и/или воздействием на эндотелиальные вазоактивные факторы [7]. Следует напомнить, что эндотелий играет ключевую роль в модуляции сосудистого тонуса, продуцируя различные вазоактивные вещества, наиболее важным из которых является N0, лабильная субстанция, высвобождаемая эндотелиальными клетками во время катаболизма L-аргинина при активном участии МО-синтетазы [8]. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), по-видимому, является первым этапом в развитии атеросклероза. Так, клинические и экспериментальные исследования показали нарушение ЭЗВД при таких известных факторах риска ИБС, как возраст [9], гиперлипидемия [10], артериальная гипертония [11], курение [12], сахарный диабет [13] Нарушение ЭЗВД в перечисленных работах демонстрировалось вазоконстрикцией артерий в ответ на внутриартериальное введение ацетилхолина (АЦХ) по данным коронарографии/венооклюзионной плетизмографии или недостаточным вазодилятирующим ответом плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией по данным ультразвука высокого разрешения. Очевидно, что существует взаимосвязь между ростом заболеваемости и смертности от ИБС, а значит, и развитием дисфункции эндотелия в период менопаузы у женщин на фоне дефицита Эс. Недавно впервые в клиническом исследовании через использование венооклюзионной плетизмографии и внутриартериального введения АЦХ было показано, что нарушение ЭЗВД в периферических артериях образуется у женщин только с наступлением менопаузы в отсутствие других факторов риска развития атеросклероза [14]. Сосудистые эффекты Эс схематично представлены на рисунке 1.Немедленная эстроген-обусловленная вазодилатация, занимающая по продолжительности от 5-20 минут после приема Эс, не зависит от изменений в генной экспрессии, этот эффект называют "негеномным". Постепенно развивающийся антиатерогенный эффект Эс, продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней от начала терапии определяется генной экспрессией и называется "геномным". Сосудистые эффекты Эс опосредуются через а- и р-эстроген рецепторы, причем а-эстроген рецепторы идентифицированы в эндотелии и гладкомышечных клетках артериальной стенки [15]. По геномному механизму Эс активируют экспрессию серии генов, вовлеченных в синтез известных вазоактивных молекул - N0 и простагландинов, продукция которых стимулируется длительным приемом Эс. Такая активность проявляется предотвращением спазма коронарных артерий (КА) в ответ на АЦХ у овариэктомированных и гиперхолестериновых животных после ЭЗТ и возобновлением спазма после прекращения ЭЗТ [16,17]. Отсутствие аналогичного эффекта у мужских особей объясняется низким количеством у них специфических рецепторов. Усиление вазодилатации артерий кролика в ответ на введение АЦХ после удаления эндотелия и длительной ЭЗТ объясняется независимым от N0 механизмом - блокадой входа Са2+ в гладкомышечные клетки и прямым воздействием на мембраны или L-тип Са^-каналов [18]. Последнее особенно важно при рассмотрении фармакотерапии ингибиторами АПФ , антагонистами далее ...