1 2 3 4 5 6 7 8 9
далее лизм лекарственного средства оказывает существенное влияние функциональное состояние печени. Период полувыведения лекарств коррелирует с протромбиновым временем, уровнем сывороточного альбумина, степенью печеночной энцефалопатии, асцитом.
Как известно, печени принадлежит ведущая роль в процессах метаболизма и биотрансформации лекарств. Печень является первым органом, реагирующим в виде побочных эффектов на лекарственные препараты. Чтобы пройти мембрану кишечного эпителия, лекарственные средства, поступающие в печень, должны быть жирорастворимыми. В печени препараты переходят в водорастворимые соединения, что способствует выведению их с желчью или мочой.
Захват большинства лекарственных лекарств и их метаболитов осуществляется неспецифическим путем: посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия затруднена ввиду связывания со специфическими внутриклеточными белками, осуществляющими перенос лекарств в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма.
Выведение печенью принятых внутрь лекарств определяется активностью разрушающих фермен-тов, печеночным клиренсом, кровотоком, степенью связывания с белками плазмы. В механизме лекарственных поражений печени большое значение придается процессам биотрансформации препаратов. Метаболизм лекарств осуществляется в три фазы. В первой фазе вследствие окислительных реакций в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов происходит образование полярных групп. Образующиеся при этом метаболиты, гепатотоксические дериваты являются более активными, нежели сами лекарственные препараты. В поражении печени существенная роль принадлежит цитохрому Р450, Средуктазе, монооксигеназам со смешанной функцией. Семейство цитохромов Р450 представлено группой изоферментов, осуществляющих реакцию гидроксилирования, деалкилирования и дегидрогенирования. В настоящее время идентифицировано более 50 изоферментов системы Р450. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к семейству Р450 -1, Р450 - II, Р450 - III. Цитохром Р450 представлен набором белков (более 10 семейств), близких по строению, но разных по субстратной специфичности. Молекула цитохрома Р450 содержит относительно неповторимый участок для субстрата. Каждый.цитохром способен метаболизировать несколько препаратов. Вторая фаза характеризуется связыванием (конъюгацией) продуктов биотрансформации лекарственных средств, метаболитов с глутатионом, сульфатом, глюкуронидами с дальнейшим формированием нетоксичных гидрофильных полярных соединений. В третьей фазе происходят активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью или мочой. Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, увеличивается при злоупотреблении алкоголем, наличии острых или хронических заболеваний печени. Кроме того, степень ферментной активности зависит от генетической предрасположенности, предшествующей лекарственной терапии, характера взаимодействия одновременно используемых препаратов. Следовательно, в зависим далее ...