1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
далее езистентности и лекарственной устойчивости клеток РПЖ.
Изучая вопрос о прогностическом значении K-ras мутации, японские исследователи попытались выяснить в группе больных с не очень распространенным РПЖ, кто имеет хоть небольшие шансы выжить. Из 35 больных у 27 был выделен мутированный ген K-ras из белков плазмы. Медиана выживаемости этой группы больных 8,2 месяцев, а 8 пациентов с необнаруженной мутацией этого гена - 12,5 мес. У 6 из 9 (67%) леченных с эффектом больных мутированный ген исчез из плазмы [Nakamori etal., 1999].
Мутированный ras онкоген также ответственен за активацию выработки васкулярного эндотелиального фактора роста, стимулирующего ангиогенез в опухоли поджелудочной железы. [Rak et al., 1995].
2. У 85% больных РПЖ инактивирован супрессорный ген р-16 - вследствие мутации, делеции одного или двух аллелей или гиперметилирования (9-ая хромосома, короткое плечо), что ведет к потере контроля за клеточным циклом и нарушения регуляции клеточного роста из-за сдерживающего влияния р-16 на циклин D1/CDK4 комплекс.
3. Гипоэкспрессия или делеция супрессорного гена DPC4 (Smad 4) обнаружена у 50-55% больных РПЖ. Вследствие инактивации этого гена клетки перестают отвечать на негативную сдерживающую регуляцию пролиферации со стороны TGFp - трансформирующего фактора роста Р.
4. Мутации супрессорного гена р-53 в стабильных доменах на участках пурин-пурин, пиримидин-пиримидин обнаружены у 75% больных РПЖ, в коротком плече 17-й хромосомы (потеря одного аллеля или инактивация обоих). В норме р-53 реагирует на повреждение ДНК остановкой клеточного цикла и стимуляцией апоптоза. В связи с инактивацией р-53 пролиферация опухолевых клеток продолжается, несмотря на дефекты ДНК, снижается дифференцировка клеток.5. Мутация BRCA2 обнаруживается у 5-7% больных РПЖ в 13-й хромосоме. Делеция этого гена ведет к связыванию белка Rad-51, который в норме вовлечен в процесс исправления дефектов ДНК. 6. При РПЖ обнаружена гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), в частности, одного из рецепторов этого семейства Her2/neu в 30-40% случаев. Активация рецепторов этого фактора роста ведет к уменьшению апоптоза, усилению клеточного деления, стимуляции ангиогенеза, потере дифференцировки. 7. Гиперэкспрессируются также рецептор 1 срибробластного фактора роста - стимулятора эндотелия и ангиогенеза, трансформирующего фактора роста альфа (митоген эндотелия) и инсулиноподобного фактора роста. Гиперэкспрессией этих факторов объясняют скоротечность и злокачественность РПЖ. Упомянутые молекулярные изменения при РПЖ становятся мишенями таргетной терапии. Стандартом хирургического лечения РПЖ является выполнение гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР). Радикальные операции при раке поджелудочной железы технически очень сложны и должны выполняться в крупных центрах высококвалифицированными хирургами. При современной технике операции послеоперационная летальность, не превышает 4%. ГПДР - не выполняется при инвазии опухолью сосудов (нижней полой далее ...