1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
далее адает более высоким сродством к ИМФДГ II типа (именно эта «индуцируемая» изоформа преобладает в пролиферирующих лимфоцитах) по сравнению с ИМФДГ I типа, относящейся к «конституциональным» ферментам, характерным для неделящихся клеток [36]. В очень низких (наномолярных) концентрациях МФК подавляет in vitro пролиферацию стимулированных митогенами В- и Т-лимфоцитов периферической крови человека. МФК также ингибирует смешанную культуру лимфоцитов, но не оказывает влияния на большинство делящихся клеток других типов [37]. Для подавления пролиферации стимулированных митогеном фибробластов или эндотелиальных клеток концентрация МФК должна быть в 10 раз выше (1 мкмоль/л^, чем для подавления лимфоцитов (100 нмоль/л). Таким образом, цитостатический эффект МФК и ММФ ограничивается главным образом лимфоцитами [38]. Среди других механизмов действия МФК обращает на себя внимание дозозависимое угнетение экспрессии маркеров активации и пролиферации лимфоцитов, а также in vivo подавление образования популяции цитотоксических лимфоцитов, способных лизировать аллогенные клетки [36]. Истощение запасов гуанозиновых нуклеотидов под действием МФК отрицательно влияет не только на синтез ДНК, но также на процесс гликозилирования молбкул, осуществляющих адгезию. МФК нарушает процесс переноса маннозы и фруктозы к гликопротеинам в составе молекул адгезии, приводя таким образом к затруднению взаимодействия эндотелиальных клеток и лимфоцитов. В конечном итоге нарушение экспрессии молекул адгезии подавляет поступление лимфоцитов в очаги воспаления [39]. МФК уменьшает образование антител в культурах лимфоцитов и клеток селезенки человека, ингибирует активацию мезангиальных клеток, избыточную продукцию коллагена и других матричных белков ММФ снижает выработку ФНО-а и ИЛ-1, не индуцирует экспрессию TGF-P [36]. У больных, перенесших пересадку почки, ММФ подавлял гуморальный иммунный ответ на антитимоцитарные и антилимфоцитарные препараты, и также на антигены противогриппозной вакцины [37]. Такая супрессия гуморального ответа, несомненно, полезна при лечении заболеваний, опосредованных антителами, в том числе и ревматических. Кроме того, МФК обладает способностью ингибировать индуцированную или так называемую патологическую, не «конституциональную» форму синтетазы оксида азота [36,40]. Снижение выработки N0 на фоне терапии ММФ может замедлять прогрессирование атеросклероза - характерного осложне-. ния СКВ [36,41]. В эксперименте введение ММФ снижало у нефрэктомированных крыс выраженность протеинурии, гломерулосклероза,интерстициальной инфильтрации макрофагами и Т-лимфоцитами. При этом антилимфоцитарное действие ММФ проявлялось не только в отношенииимммунологических, но и «неиммунологических» механизмов прогрессирования патологических изменений в ткани почек, таких как ингибирование лимфоцитов, выраженность гломерулосклероза и интерстициального фиброза и подавление пролиферации клеток почечных канальцев[38]. Первоначально МФК была изучена как противоопухолевое средство (главным обра далее ...