1 2 3 4
далее бразильский фармаколог М. Rocha e Silva сообщил о существовании эндогенного вещества пептидной структуры, вызывавшего медленное сокращение гладкомышечных органов и обладавшего высокой антигипертензивной активностью. Это вещество получило название брадикинин. Изучение его метаболизма показало, что образуется брадикинин из биологически малоактивных кининогенов крови и тканей под воздействием различных факторов (снижения рН крови и тканей в условиях их ишемии, повышения АД и др.). Все метаболические превращения происходят благодаря ферментным системам, в частности, разрушение брадикинина происходит под воздействием кининазы II. В конце 60-х годов высказано предположение, что кининаза II участвует в метаболизме не только брадикинина, но и другого пептида - ангиотензина I, превращая его в активный прессорный пептид - ангиотензин II. Установлено, что кининаза II идентична ангиотензинпревращающему ферменту. Этот фермент является ключевым звеном регуляции двух пептидергических систем организма - депрессорной, связанной с активностью брадикинина (кининовая система) и прессорной, в которой основную роль играет ангиотензин II (ренин-ангиотензиновая система-РАС) (рис. 1).
В середине 60-х годов, ученик профессора М. Rocha e Silva, S. Ferreira изучал влияние природных пептидов, выделенных из яда змей и насекомых, на эффекты брадикинина, и показал, что некоторые из них способны усиливать и пролонгировать гипотензивный эффект брадикинина. Было высказано, а затем экспериментально подтверждено предположение, что эти вещества оказывают эффекты за счет ингибирования кининазы II.
Специалисты фирмы «Squibb» М. Ondetti, В. Rubin и D. Cushman синтезировали брадикинин-потенцирующий пептид, обладавший высокой антигипертензивной активностью и получивший название тепротид. Препарат, однако, имел ряд недостатков: поскольку быстро разрушался в желудке протеолитическими ферментами, вводился только внутривенно; имел малую продолжительность действия и был токсичен. В результате продолжавшихся исследований эти же авторы синтезировали первый пероральный иАПФ - каптоприл.
Первые клинические испытания каптоприла показали большую эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения. Коммерческий успех каптоприла стимулировал усилия других компаний по поиску новых иАПФ. В настоящее время разрешено клиническое применение более 10 лекарств этой группы различных фирм-про-изводителей: каптоприл, эналаприл, рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, квинаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и др. Наряду со свойствами, характерными для каптоприла, они имеют отличительные черты. Поскольку механизм действия у всех иАПФ одинаков, их основные эффекты являются класс-специфичными, но существуют значительные различия в отношении способности связываться с АПФ в тканях и по фармакокинетическим свойствам. Для большинства из них характерен пролонгированный эффект, более высокая ингибирующая АПФ активность, различные фармакокинетические свойства. Тем не менее фармакодинамическ далее ...