1 2 3 4
Вначале 50-х годов синтезированы синтетические гестагены - соединения, подобные прогестерону, названные прогестагенами, которые с этого времени используются в амбулаторной практике.
Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют гестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток рецепторов. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. В последние годы синтезирован новый прогестаген, производное спиролактона - дроспиренон (рис. 1).
Дроспиренон обладает важными фармакологическими особенностями. После перорального введения одной дозы препарата (2 или 3 мг) максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2 ч, через 4-7 ч происходит инкапсуляция в тонкой кишке. Главные метаболиты являются кислотными субстанциями и 4,5-дроспиренон-3-сульфатом; они не обладают гормональной активностью и выводятся почками.
На основе дроспиренона был создан комбинированный монофазный контрацептив ярина, каждая таблетка которого содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола, который обладает антиминералокортикоидной активностью, что обусловливает умеренный диуретический эффект дроспиренона без изменения электролитного баланса. Дроспиренон обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя и менее выраженным,
чем у ципротерон ацетата. В основном этот эффект проявляется в благоприятном косметическом действии контрацептива на кожу, что также обусловливает его преимущества в сравнении с другими гестагенами.
Изучения связывания с рецепторами проводились с прогестероновыми, минералокортикоидными (альдостерон), эстрогеновыми, андрогеновыми и глюкокортикоидными рецепторами, полученными из органов мышей и морских свинок. Подобно прогестерону, дроспиренон показал высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. но в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами (см. таблицу). Было показано, что Прогестерон и дроспиренон являются агонистами прогестероновых рецепторов и антагонистами минералокортикоидных рецепторов с минимальными свойствами агонистов минералокортикоидных рецепторов. Соотношение свойств агонистов прогестерона и антагонистов минералокортикоидов было идентичным для обоих стероидов. По отношению к глюкокортикоидным рецепторам прогестерон является слабым агонистом;
дроспиренон также не обладает антагонистическим действием по отношению к глюкокортикоидам.
Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона
Известно, что эстрогены, особенно слабо метаболизирующий далее