| |
1 2 3 4 5
далее армацевтические компании ведут поиск новых безопасных и высокоэффективных средств для местного лечения АД. Перспективным событием в терапии АД стало применение нестероидных топических иммунодепрессантов. Разработка топических ингибиторов кальциневрина началась после того, как был отмечен положительный эффект системного препарата циклоспорина А, высокоактивного ингибитора Т-клеток, при лечении экзематизированных дерматитов и псориаза. Циклоспорин А как системный иммуносупрессант применяется при многих состояниях, но как топический препарат оказался неэффективным, вероятно, из-за большого размера молекулы, что служило препятствием к проникновению препарата в кожу. Другой высокоактивный иммуносупрессант - такролимус, используемый для предотвращения отторжения трансплантата, показал свою активность и при наружном применении в лечении АД. Он был выпущен на рынок под названием мазь "Протопик" (0,03% для детей 2 лет и старше и 0,1% для взрослых).
Специально для лечения воспалительных заболеваний кожи разрабатывался новый высокоактивный клеточно-селективный ингибитор синтеза и высвобождения воспалительных цитокинов - пимекролимус, производное аскомицина, полученный в результате перспективного скрининга сотен химических соединений. Пимекролимус является активным компонентом 1% крема "Элидел".
Разработка пимекролимуса явилась результатом многолетних обширных междисциплинарных научных исследований с целью получения вещества, обладающего избирательным действием в отношении воспалительного процесса в коже и не влияющего на местный и системный иммунологический надзор. Начиная с аскомицина, макроциклического естественного продукта, получаемого из Streptomyces hydroscopicus var. ascomycetiсш, было синтезировано более 400 производных, у которых определялись биологические характеристики и взаимосвязь структуры и активности. Однако для дальнейшей разработки был выбран именно пимекролимус из-за его уникальных фармакологических свойств и благоприятного профиля безопасности.
В условиях in vitro было показано, что пимекролимус, избирательно воздействуя на Т-клетки, связывается с цитозольным рецептором - белком макрофилином-12 - и ингибирует кальциневрин - фосфатазу, необходимую для транслокации нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (NF-AT) в ядро. Это предотвращает образование и высвобождение из активирован-ных Т-лимфоцитов воспалительных цитокинов IL-2, IL3, IL-4, IL-8, IL-10, Y-INF, TNF-a и пролиферацию Т-лимфоцитов в ответ на антигенную стимуляцию Т-клеточных рецепторов. Кроме того, он также препятствует высвобождению из активированных тучных клеток таких медиаторов воспаления, как гистамин, триптаза, TNF-a и др Таким образом, пимекролимус селективно угнетает продукцию воспалительных цитокинов, играющих ключевую роль в патогенезе АД и вызывающих покраснение и зуд кожи, типичные для данного заболевания. В исследованиях in vivo установлено, что пимекролимус высокоэффективен на моделях воспаления кожи, не влияет на кератиноциты, фибробласты, эндотели далее ...
|
| | |
|
