1 2 3 4 5 6 7
далее налов Т-лимфоциты подвергаются пролиферации и синтезируют цитокины, которые, в свою очередь активируют другие клетки иммунной системы (прежде всего макрофаги). В отсутствие «ко-стимуляторного» сигнала Т-лимфоциты теряют способность эффективно «отвечать» на антигенные стимулы и подвергаются апоптозу. CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) - высокоавидный рецептор для CD80 и CD86, связывает эти лиганды с более высокой авидностью (примерно в 500-2500 раз выше), чем CD28. Поэтому связывание CTLA4lg с CD80 и CD86 предотвращает ко-стимулирующий эффект CD28 на Т-лимфоциты (ко-стимулирующий сигнал 2) и таким образом подавляет активацию Т-лимфоцитов. В настоящее время CTLA4lg (препарат абатацепт) проходит клинические испытания при РА [21-23]. В плацебо-контролируемом исследовании AMI (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate) было показано, что у пациентов с РА, рефракторных к монотерапии метотрексатом, лечение абатацептом в сочетании с метотрексатом более эффективно, чем метотрексатом и плацебо по критериям ACR, параметров качества жизни (HAQ), влиянию на прогрессирование деструкции суставов (по данным рентгенологического исследования) (рис. 2). Частота ремиссий у пациентов, получавших абатацепт, была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию метотрексатом. В целом эффективность абатацепта была такая же, как на фоне лечения комбинированной терапии инфликсимабом и МТ. В другом исследовании было показано, что абатацепт (в сочетании с метотрексактом) более эффективен, чем монотерапия метотрексатом как при «раннем» (длительность менее 3 лет), так и при «позднем» (более 3 лет) РА, но «ответ» на лечение был выше при раннем назначении комбинированной терапии. Особый интерес представляют данные исследования ATTAIN (Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders), в котором впервые была продемонстрирована эффективность абатацепта у пациентов с «недостаточным» ответом на ингибиторы ФНО-а [23] (рис. 3). В настоящее время внимание исследователей привлечено к изучению роли не только Т-клеточного, но и В-клеточного звена иммунитета в иммунопатогенезе РА [24] (рис. 4). В-лимфоциты синтезируют «провоспа-лительные» цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ФНО)-а, интерлейкин (ИЛ)-6 и «антивоспалительный» цитокин - ИЛ-10, а также ревматоидные факторы (РФ) и широкий спектр других аутоантител, играющих важную роль в иммунопатогенезе РА. Все это вместе взятое послужило теоретической базой для изучения эффективности препарата ритуксимаб (MabThera), представляющего собой химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В-лимфоцитов при РА [25-27]. Следует напомнить, что в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки В-лимфоциты проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных дифференцировочных мембранных антигенов. CD20 - клеточный мембранный антиген, экспрессия которого характерна для «ранних» и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, «ранних» пре-В, дендритных далее ...